• Artykuły
  • Forum
  • Ciekawostki
  • Encyklopedia
  • Terapia genowa

    Przeczytaj także...
    Białaczka (łac. leucaemia) – nazwa grupy chorób nowotworowych układu krwiotwórczego. Nazwa historycznie wywodzi się od białawego koloru próbki krwi chorego na ostrą białaczkę. Białaczka charakteryzuje się ilościowymi i jakościowymi zmianami leukocytów we krwi, szpiku i narządach wewnętrznych (śledzionie, węzłach chłonnych). Występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet w proporcji 3:2.Cholesterol – organiczny związek chemiczny, lipid z grupy steroidów zaliczany także do alkoholi. Jego pochodne występują w błonie każdej komórki zwierzęcej, działając na nią stabilizująco i decydując o wielu jej własnościach. Jest także prekursorem licznych ważnych steroidów takich jak kwasy żółciowe czy hormony steroidowe.
    Limfocyty T inaczej limfocyty grasicozależne (T od łac. thymus - grasica) – komórki układu odpornościowego należące do limfocytów odpowiedzialne za komórkową odpowiedź odpornościową. Komórki prekursorowe, nie posiadające cech limfocytów T, wytwarzane są w czerwonym szpiku kostnym, następnie dojrzewają głównie w grasicy, skąd migrują do krwi obwodowej oraz narządów limfatycznych. Stężenie limfocytów T we krwi obwodowej wynosi 0,77–2,68 x 10/l. Czas życia limfocytów T wynosi od kilku miesięcy do kilku lat.

    Terapia genowa – leczenie polegające na wprowadzeniu obcych kwasów nukleinowych (DNA lub RNA) do komórek. Charakter lub informacja genetyczna zawarte we wprowadzonym DNA lub RNA powinny wywierać efekt terapeutyczny. Pomysł terapii genowej opisano po raz pierwszy w 1972. Pierwszy na świecie lek terapii genowej dopuszczono do użytku w Chinach w 2003 roku. Pierwszy taki lek dopuszczono na terenie Unii Europejskiej w 2012.

    mRNA, matrycowy (informacyjny, przekaźnikowy) RNA (z ang. messenger RNA) – rodzaj kwasu rybonukleinowego (RNA), którego funkcją jest przenoszenie informacji genetycznej o sekwencji poszczególnych polipeptydów z genów do aparatu translacyjnego.Plazmid – cząsteczka pozachromosomowego DNA występująca w cytoplazmie komórki, zdolna do autonomicznej (niezależnej) replikacji. Termin "plazmid" został po raz pierwszy zaproponowany przez prof. Joshua Lederberga w 1952r. jako genetyczna nazwa wszystkich znanych (w tamtym czasie) "pozachromosowych cząstek genetycznych", a w praktyce zaczął funkcjonować dopiero 8 lat później. Plazmidy występują przede wszystkim u prokariotów, ale znane są także plazmidy występujące u eukariotów. Zazwyczaj plazmidy nie niosą genów metabolizmu podstawowego, a więc nie są komórce niezbędne do przeżycia. Mogą jednak kodować produkty potrzebne w pewnych specyficznych warunkach, na przykład geny oporności na antybiotyki lub umożliwiające rozkład i asymilację różnych związków odżywczych. Plazmidy mogą być przekazywane pomiędzy komórkami bakteryjnymi w czasie podziału komórki lub poprzez horyzontalny transfer genów np. w procesie koniugacji, transdukcji i transformacji.

    Mechanizmy działania wprowadzonych kwasów nukleinowych są następujące:

  • zmuszenie komórki do produkcji białka kodowanego przez wprowadzony gen
  • produkcja białek, których w organizmie brakuje lub występują w niedomiarze (np. w defektach metabolicznych, jak hemofilia)
  • produkcja białek prowadzących do śmierci komórki (apoptozy) – potencjalne zastosowanie do terapii przeciwnowotworowych
  • hamowanie lub modulację ekspresji genów przez wprowadzenie:
  • dominujących alleli genów kodujących nieaktywne lub defektywne białko
  • antysensowych kwasów nukleinowych wchodzących w interakcję z mRNA
  • pułapek (wabików) oligonukleotydowych, wychwytujących czynniki transkrypcyjne
  • małych interferujących RNA, służących wyciszeniu ekspresji konkretnego genu
  • rybozymów (lub DNA-zymów) chemicznie modyfikujących materiał genetyczny.
  • Metoda in vivo polega na podaniu nośnika kwasu nukleinowego do ustroju pacjenta. W tym celu najczęściej stosuje się wektory wirusowe, które potrafią wprowadzać DNA lub RNA do komórki. DNA plazmidowe niepodawane z żadnym nośnikiem jest w stanie wnikać jedynie do komórek mięśni szkieletowych. Nie wiadomo dokładnie, przez kogo metoda in vivo została wynaleziona.

    Rdzeniowy zanik mięśni (ang. spinal muscular atrophy, SMA) – choroba genetycznie uwarunkowana, jej patofizjologia polega na degeneracji jąder przednich rdzenia kręgowego oraz często jądra ruchowego opuszki.Aptamery − oligonukleotydy (krótkie fragmenty DNA lub RNA) lub peptydy, które wiążą się specyficznie z określoną cząsteczką.

    Metoda ex vivo polega na wyizolowaniu komórek z organizmu pacjenta, wprowadzeniu do nich terapeutycznego DNA lub RNA (zobacz: transfekcja) i ponownym podaniu ich pacjentowi.

    Zastosowanie terapii genowej[ | edytuj kod]

    W latach 90. XX wieku pewne sukcesy odnotowano w leczeniu dzieci cierpiących na X- i niedobór deaminazy adenozynowej (ADA-SCID). Pierwszą pacjentką była czteroletnia Ashanthi DeSilva, chora na ADA-SCID, u której w 1990 rozpoczęto terapię genową przez izolację limfocytów dziecka, wprowadzanie do nich zdrowej kopii uszkodzonego genu, i ponowne wprowadzenie limfocytów do organizmu dziewczynki. W 2000 część prób klinicznych z udziałem chorych na X-SCID została przerwana, gdy u dwóch spośród 10 pacjentów rozwinęła się białaczka, związana zapewne z uaktywnieniem się onkogenu po wprowadzeniu retrowirusa do genomu. Ostatecznie w 2016 dopuszczono w UE lek Strimvelis, skierowany przeciw ADA-SCID. W sierpniu 2006 na łamach „Science” Steven A. Rosenberg z amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka poinformował o dwóch przypadkach czerniaka, w których uzyskano pełną remisję dzięki terapii genowej. Polegała ona na izolacji limfocytów T od chorych, ich namnożeniu oraz wprowadzeniu do nich retrowirusem genu umożliwiającego rozpoznanie komórek nowotworowych. Następnie po 6–9 dniach w ten sposób modyfikowane limfocyty T były podawane chorym. Pełny efekt terapeutyczny uzyskano jednak tylko u dwóch z siedemnastu pacjentów poddanych leczeniu tego typu.

    Hipercholesterolemia rodzinna (ang. familial hypercholesterolemia) – choroba genetyczna dziedziczona autosomalnie dominująco, spowodowana mutacjami genu LDLR w locus 19p13.2 kodującego białko receptora dla LDL. Chorują zarówno homozygoty jak i heterozygoty: przebieg homozygotycznej FH jest ciężki, choroba powoduje rozwój miażdżycy już w wieku dziecięcym. Heterozygotyczna postać FH jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych, objawia się późno i drugą najczęstszą, po hipercholesterolemii wielogenowej, postacią hipercholesterolemii pierwotnej.SCID/ADA (ciężki złożony niedobór odporności w wyniku niedoboru deaminazy adenozynowej) – ciężki złożony niedobór immunologiczny spowodowany mutacją genu deaminazy adenozynowej (ADA). Jest to choroba genetyczna dziedziczona autosomalnie recesywnie.

    Trwają badania kliniczne mające na celu ocenę skuteczności immunoterapii CAR-T w innych nowotworach hematologicznych, a także w nowotworach narządów litych. Jednym z leków opartych o CAR-T, już dopuszczonych do użytku, jest Yescarta.

    Leki terapii genowej[ | edytuj kod]

    Pierwszy na świecie lek terapii genowej dopuszczono do użytku w Chinach w 2003 roku. W USA i UE - w 2013.

    Niektóre dopuszczone leki terapii genowej:

    Retrowirusy (Retroviridae) – rodzina wirusów RNA (których materiał genetyczny zawarty jest w kwasie rybonukleinowym), które przeprowadzają proces odwrotnej transkrypcji.Zwyrodnienie plamki żółtej, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (ang. Age-related Macular Degeneration, w skrócie AMD) – przewlekła, postępująca choroba oczu, występująca u osób po 50 roku życia. W wyniku tej choroby dochodzi do uszkodzenia siatkówki (a szczególnie jej części centralnej – plamki żółtej), co prowadzi do pogorszenia, ubytków, a niejednokrotnie całkowitej utraty widzenia centralnego, a w konsekwencji do ślepoty. Rozróżnia się postać suchą i wysiękową, która może dotknąć także ludzi młodych.
  • metoda wprowadzania genów:
  • Gendicine - pierwszy na świecie lek terapii genowej dopuszczony komercyjnie (Chiny, 2003) - lek przeciwko rakowi kolczystokomórkowemu skóry głowy i szyi. Lekiem jest wirus przenoszący białko zmuszające komórki nowotworowe do większej ekspresji genów hamujących rozwój nowotworu i zwiększający odpowiedź immunologiczną.
  • alipogenu typarwowek (Glybera) - pierwszy lek terapii genowej dopuszczony w Unii Europejskiej (2012). Leczył rzadką chorobę dziedziną LPDL - niedobór lipazy lipoproteinowej. Lek wprowadzał gen lipazy lipoproteinowej do komórek mięśniowych. Choroba jest jednak tak rzadka, że produkcja leku była nieopłacalna i w 2017 roku producent nie przedłużył pozwolenia na obrót nim.
  • talimogenu laherparepwek (Imlygic) - lek do leczenia nawrotów czerniaka po leczeniu chirurgicznym. Dopuszczony w Chinach, Unii Europejskiej i USA. Lek wprowadza się do ogniska nowotworowego za pomocą wirusa. Wprowadzony gen prowadzi do powstania białka pobudzającego odpowiedź immunologiczną.
  • tisagenu lecleucel (Kymriah) - pierwsza terapia genowa dopuszczona w USA (2017). Od 2018 dostępny również w UE. Lek przeciw białaczka limfoblastyczna B-komórkowa białaczce limfoblastycznej z komórek B. Lek wprowadza do limfocytów T nowy gen, dzięki któremu limfocyty wyszukują i zwalczają komórki nowotworowe.
  • woretigenu neparwowek (Luxturna) - lek do leczenia dystrofii siatkówki związanej z mutacją obu alleli genu RPE65 - rzadkiej postaci wrodzonej ślepoty. Dopuszczony w USA (2017) i UE (2018). Lek wprowadza do komórek siatkówki prawidłowy gen RPE65, umożliwiając komórkom wytwarzanie białka niezbędnego do przekształcania światła w sygnały elektryczne.
  • Strimvelis - dopuszczony w 2016 w Unii Europejskiej lek przeciw niedoborowi deaminazy adenozynowej (ADA-SCID). Lek powoduje wprowadzenie prawidłowego genu do komórek macierzystych szpiku kostnego pacjenta. Następnie komórki są ponownie wprowadzane do krwiobiegu chorego, skąd trafiają do szpiku kostnego, gdzie produkują prawidłowe białe krwinki, zdolne do produkcji ADA.
  • axicabtagene ciloleucel (Yescarta) - zatwierdzony w USA (2017) i UE (2018) lek na chłoniaka z dużych komórek B. Lek, oparty o immunoterapię CAR-T, wykorzystuje wirusy do wprowadzenia do limfocytów T genu kodującego białko CAR. Tak uzyskane limfocyty wprowadza się ponownie do organizmu chorego, gdzie receptory CAR umożliwiają limfocytom niszczenie komórek nowotworowych.
  • onasemnogenu abeparwowek (Zolgensma) - lek przeciw rdzeniowemu zanikowi mięśni. Dopuszczony w USA w 2019. Stosowany u dzieci poniżej 2 roku życia. Lek wprowadza do neuronów ruchowych prawidłową kopię genu SMN. Uważany za najdroższy na świecie lek jednodawkowy (leczenie wymaga podania jednej dawki), kosztujący ok. 2 mln USD.
  • Zynteglo - dopuszczony w Unii Europejskiej w 2019 roku lek przeciw beta-talasemii. Dopuszczony do użytku dla pacjentów powyżej 12 roku życia, wymagających regularnych transfuzji krwi. Lek za pomocą wirusa wprowadza prawidłowe kopie genu hemoglobiny do komórek macierzystych pacjenta. Po ponownym wprowadzeniu do krwiobiegu, trafiają one do szpiku kostnego, gdzie powstają z nich prawidłowe, produkujące hemoglobinę, czerwone krwniki.
  • metoda interferencji genowej
  • defibrotyd (Defitelio) - w 2017 dopuszczony z ograniczeniami w USA i UE do leczenia ciężkich przypadków choroby zarostowej żył wątrobowych. Lek zawiera mieszaninę pojedynczych łańcuchów oligonukletydów pozyskiwanych z błony śluzowej jelita świni.
  • eteplirsen (Exondys 51) - zatwierdzony do użytku w USA w 2016, pomimo kontrowersyjnej skuteczności. Przeznaczony do leczenia jednej z postaci dystrofii mięśniowej Duchenne'a (ok. 13% chorych).
  • mipomersen (Kynamro) - dopuszczony od 2013 roku w USA (dwukrotnie nie dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej) lek przeciw hipercholesterolemii rodzinnej. Lek, oligonukleotyd, wprowadza się zastrzykiem podskórnym. Hamuje on wytwarzanie białka wspomagającego produkcję cholesterolu LDL.
  • nusinersen (Spinraza) - pierwszy lek do terapii genowej rdzeniowego zaniku mięśni. Lek wiąże się z RNA genu SMN2 przekształcając go w formę zdolną do wytwarzania w pełni funkcjonalnych białek SMN.
  • pegaptanib (Macugen) - aptamer mający duże powinnowactwo z główną izoformą VEGF. Lek przeciw wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem.
  • Przypisy[ | edytuj kod]

    1. Jim Daley. Wkracza terapia genowa. „Świat Nauki”. 242 (2/2020), s. 68-69, 2020-02. Prószyński Media (pol.). 
    2. T. Yokota, E. Pistilli, W. Duddy, K. Nagaraju. Potential of oligonucleotide-mediated exon-skipping therapy for Duchenne muscular dystrophy. „Expert Opin Biol Ther”. 7 (6), s. 831–842, czerwiec 2007. DOI: 10.1517/14712598.7.6.831. PMID: 17555369. 
    3. J. Chinen, JM. Puck. Successes and risks of gene therapy in primary immunodeficiencies. „J Allergy Clin Immunol”. 113 (4), s. 595–603; quiz 604, kwiecień 2004. DOI: 10.1016/j.jaci.2004.01.765. PMID: 15100660. 
    4. R.A. Morgan, M.E. Dudley, J.R. Wunderlich, M.S. Hughes i inni. Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes. „Science”. 314 (5796), s. 126–129, październik 2006. DOI: 10.1126/science.1129003. PMID: 16946036. 
    5. Limfocyty CAR-T – immunoterapia adoptywna. 10 kwietnia 2018. [dostęp 2018-11-25].

    Star of life.svg Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

    Czynnik transkrypcyjny jest białkiem wiążącym DNA na obszarze promotora bądź sekwencji wzmacniającej w specyficznym miejscu lub regionie, gdzie reguluje proces transkrypcji. Czynniki transkrypcyjne mogą być selektywnie aktywowane, bądź dezaktywowane przez inne białka, najczęściej na ostatnim etapie przekazywania sygnału w komórce.Gen (gr. γένος – ród, pochodzenie) – podstawowa jednostka dziedziczności determinująca powstanie jednej cząsteczki białka lub kwasu rybonukleinowego zapisana w sekwencji nukleotydów kwasu deoksyrybonukleinowego.



    w oparciu o Wikipedię (licencja GFDL, CC-BY-SA 3.0, autorzy, historia, edycja)

    Warto wiedzieć że... beta

    PMID (ang. PubMed Identifier, PubMed Unique Identifier) – unikatowy identyfikator przypisany do każdego artykułu naukowego bazy PubMed.
    Ex vivo - odmiana technik in vitro, różniąca się od nich tym, że materiał biologiczny jest pozyskiwany z żywego organizmu w celu jego modyfikacji in vitro i ponownego podania z powrotem do organizmu, z którego go pozyskano.
    Kwasy nukleinowe – organiczne związki chemiczne, biopolimery zbudowane z nukleotydów. Zostały odkryte w roku 1869 przez Johanna Friedricha Mieschera. Znane są dwa podstawowe typy naturalnych kwasów nukleinowych: kwasy deoksyrybonukleinowe (DNA) i rybonukleinowe (RNA). Komórki wszystkich organizmów na Ziemi zawierają zarówno DNA i RNA, kwas nukleinowy znajduje się także w wirionach wirusów, co jest podstawą ich podziału na wirusy RNA i wirusy DNA.
    Genom – materiał genetyczny zawarty w podstawowym (haploidalnym) zespole chromosomów. Termin mylony jest z genotypem, czyli całością informacji genetycznej zawartej w chromosomach organizmu.
    Apoptoza (z gr. w tłumaczeniu dosłownym opadanie liści) – naturalny proces zaprogramowanej śmierci komórki w organizmie wielokomórkowym. Dzięki temu mechanizmowi z organizmu usuwane są zużyte lub uszkodzone komórki.
    Rybozymy - substancje zbudowane z kwasu rybonukleinowego (RNA) zdolne do katalizowania pewnych reakcji chemicznych. Spełniają zatem funkcje analogiczne do enzymów białkowych.
    Talasemia (niedokrwistość tarczowatokrwinkowa, łac. thalassaemia, ang. thalassemia) – ilościowe zaburzenia syntezy hemoglobiny, spowodowane wrodzonym defektem biosyntezy łańcuchów globiny. Najczęściej stwierdza się we krwi obwodowej mikrocytozę, anizocytozę i poikilocytozę. W typowych przypadkach obniżony jest wskaźnik średniej objętości krwinki czerwonej (MCV), a wskaźnik rozkładu objętości krwinek czerwonych (RDW) jest prawidłowy. W diagnostyce istotna jest elektroforeza hemoglobiny. W heterozygotycznej postaci beta-talasemii występuje zmniejszenie wytwarzania łańcucha β-globiny, co prowadzi do spadku HbA i syntezy HbA2. Ważne jest też badanie HbF. U chorych z tą postacią talasemii może występować kompensacyjny wzrost produkcji γ-globuliny, co powoduje zwiększoną zawartość HbF. Najczęściej występuje w krajach śródziemnomorskich i na Bliskim Wschodzie. Jest to choroba o dziedziczeniu przeważnie autosomalnym recesywnym.

    Reklama

    Czas generowania strony: 0.037 sek.