Statyny
Podstrony: 1 [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8]
Miejsce aktywne, centrum aktywne, centrum katalityczne – część cząsteczki, która jest bezpośrednio zaangażowana w reakcji chemicznej. W przypadku prostych cząsteczek, takich jak np. kwasy nieorganiczne w reakcję zaangażowana jest cała cząsteczka. W przypadku dużych i złożonych cząsteczek, takich jak np. enzymy, polimery syntetyczne i niektóre rozbudowane związki metaloorganiczne, tylko niewielka część cząsteczki jest rzeczywiście zaangażowana w reakcję, a jej reszta pozostaje praktycznie bierna.Phoma Sacc. (foma) – rodzaj grzybów z klasy Dothideomycetes. Należą do niego bardzo liczne gatunki, większość z nich to pasożyty, a wśród nich są grzyby naporostowe.
cholesterolu całkowitego oraz trójglicerydów
w zależności od przyjętej dawki w mg
w stosunku do wartości wyjściowych
przed podaniem statyny
w zależności od przyjętej dawki w mg
w stosunku do wartości wyjściowych
przed podaniem statyny
Statyny – inhibitory reduktazy HMG-CoA, grupa wielofunkcyjnych organicznych związków chemicznych, zarówno pochodzenia naturalnego, jak i syntetycznych, o różnej budowie chemicznej, mających w formie aktywnej wspólną grupę farmakoforową: łańcuch β-hydroksykwasu.
Stosowane są u ludzi, natomiast nie były badane w leczeniu u zwierząt, jako leki zmniejszające stężenie lipidów, mają także dodatkowe działanie plejotropowe na układ krążenia poprzez wpływ na czynność śródbłonka, stabilizację blaszek miażdżycowych, hamowanie układu krzepnięcia, stymulację układu fibrynolizy, hamowanie reakcji zapalnych oraz działanie immunomodulacyjne.
Działają przez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA).
Statyny znajdują zastosowanie w leczeniu hiperlipidemii, zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Zmniejszają liczbę incydentów wieńcowych, zgonów spowodowanych chorobą wieńcową, udarów mózgu i zabiegów rewaskularyzacyjnych. Są dobrze tolerowane, a ich najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest rabdomioliza.
Występują w środowisku naturalnym jako produkty fermentacji grzybów pleśniowych, a także w produktach żywnościowych, na przykład w jadalnym grzybie boczniaku ostrygowatym i sfermentowanym czerwonym ryżu.
Występowanie[ | edytuj kod]
Statynami występującymi w sposób naturalny są mewastatyna, lowastatyna i prawastatyna. Do statyn naturalnych zaliczana jest również półsyntetyczna simwastatyna, która oryginalnie była syntetyzowana w wielostopniowym procesie syntezy chemicznej z lowastatyny, lecz może być produkowana przez szczep Escherichia coli z nadekspresją acylotransferazy lovD w obecności tioestru zdolnego do przenikania przez błonę komórkową. Statynami całkowicie syntetycznymi są: atorwastatyna, ceriwastatyna, fluwastatyna, rosuwastatyna oraz pitawastatyna. Statyny naturalne są produktami fermentacji grzybów pleśniowych, występują również w jadalnym grzybie boczniaku ostrygowatym oraz sfermentowanym czerwonym ryżu.
Grzyby pleśniowe[ | edytuj kod]
Statyny naturalne są produkowane przez wiele grzybów, między innymi Aspergillus terreus oraz niektóre gatunki Monascus, Penicillium, Doratomyces, Eupenicillinum, Gymnoascus, Hypomyces, Paecilomyces, Phoma, Trichoderma i Pleurotis. Prawastatyna na skalę przemysłową wytwarzana jest przez biokonwersję mewastatyny, jednak niektóre szczepy Aspergillus i Monascus mają zdolność jej bezpośredniej produkcji.
Produkty żywnościowe[ | edytuj kod]
Lowastatyna występuje w jadalnym grzybie – boczniaku ostrygowatym – oraz w sfermentowanym czerwonym ryżu. Boczniak ostrygowaty jest szeroko rozprzestrzeniony w stanie naturalnym oraz uprawiany na skalę przemysłową. W warunkach naturalnych rośnie na martwych pniach drzew i występuje na wszystkich kontynentach oprócz Antarktydy, natomiast hodowany jest na słomie kukurydzy i innych zbóż. Sfermentowany czerwony ryż powstaje w procesie fermentacji ryżu przy użyciu grzyba pleśniowego z gatunku Monascus purpureus. Grzyby te są naturalnymi składnikami tradycyjnej kuchni chińskiej, między innymi kaczki po pekińsku.
Historia[ | edytuj kod]
Badania nad miażdżycą[ | edytuj kod]
Zmiany w naczyniach opisał jako pierwszy włoski lekarz i anatom Gabrielle Falloppio w 1575, charakteryzując je jako „zwyrodnienie do kości”. Blaszki miażdżycowe zostały po raz pierwszy opisane przez szwajcarskich anatomów Johanna Konrada Brunnera i Albrechta von Hallera w XVII wieku. W 1799 angielski lekarz Caleb Hiller Parry zaproponował istnienie związku pomiędzy objawami choroby niedokrwiennej serca a miażdżycą tętnic wieńcowych. Pierwszym, który użył terminu arteriosclerosis (stwardnienie tętnic), był w 1835 francuski chirurg Jean Lobstein, natomiast pierwszym, który użył terminu atheromatosis (miażdżyca), był w 1904 niemiecki patolog Felix Marchand. W 1843 niemiecki lekarz Julius Vogel dowiódł, iż głównym składnikiem blaszek miażdżycowych jest cholesterol, którego rolę w patogenezie miażdżycy uznali w 1852 Karl von Rokitansky w teorii inkrustacyjnej i w 1856 Rudolf Virchow w teorii infiltracyjnej. W 1913 rosyjski patolog Nikołaj Aniczkow wykazał na modelu zwierzęcym, że dieta bogata w cholesterol prowadzi do zmian w miażdżycowych w naczyniach. Wobec ustalenia poglądu, iż miażdżyca tętnic jest nieuniknionym skutkiem starzenia się organizmu ludzkiego i nie istnieje jakakolwiek możliwość ingerencji w ten proces, nie prowadzono dalszych badań aż do lat 40. XX wieku. W 1949 John Gofman dokonał odkrycia lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) i w przeprowadzonym w kolejnych latach badaniu klinicznym wykazał możliwy związek pomiędzy wysokim poziomem LDL a kliniczną manifestacją choroby wieńcowej. W 1959 w Instytucie Molekularnej Biologii Komórki i Genetyki Maxa Plancka odkryto enzym reduktazę HMG-CoA, pełniącą kluczową rolę w szlaku metabolicznym syntezy cholesterolu. W 1961 opublikowano wyniki badania Framingham (Framingham Heart Study), które było prowadzone od 1948, wykazujące, że do czynników ryzyka schorzeń układu krążenia należy również stężenie cholesterolu. W zaleceniach American Heart Association po raz pierwszy została potwierdzona rola podwyższonego poziomu cholesterolu w patogenezie choroby niedokrwiennej serca i po raz pierwszy wydano zalecenia dietetyczne dla pacjentów w grupie wysokiego ryzyka jej wystąpienia. W latach 60. XX wieku ustalono, iż wątroba nawet przy diecie bezcholesterolowej jest w stanie zwiększyć swoją zdolność do syntezy cholesterolu w stopniu wystarczającym na pokrycie potrzeb całego organizmu. Wpływ postępowania obniżającego cholesterol na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z powodu choroby wieńcowej pozostawał jednak tylko budzącą kontrowersje hipotezą. Było tak aż do 1984 roku, kiedy to opublikowano wyniki badania LRC-CPPT, które dowiodło, iż redukcja poziomu cholesterolu LDL zmniejsza zachorowalność na chorobę wieńcową serca i śmiertelność w grupie mężczyzn z podwyższonym poziomem LDL.
Odkrycie statyn[ | edytuj kod]
W 1973 zespół Akiry Endō po przebadaniu ponad 6000 mikroorganizmów, głównie grzybów pleśniowych, wykazał, że substancja ML-236B (mewastatyna) wydzielana przez Penicillium citrinum ma właściwości obniżania poziomu cholesterolu oraz lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) w surowicy zwierząt laboratoryjnych i ludzi – jednakże dalsze badania na zwierzętach wykazały jej potencjalną toksyczność. W 1978 zespół Alfreda Albertsa wyizolował z produktów fermentacji Aspergillus terreus nowy związek o zbliżonej budowie, któremu nadano nazwę mewinolina. W tym samym czasie Akira Endō wyizolował i opatentował (1979) statynę o nazwie monakolina K z pleśni Monascus ruber. Pod koniec roku 1979 uzgodniono, że mewinolina i monakolina K są w rzeczywistości tym samym związkiem, o obecnej nazwie „lowastatyna”.
Rozwój badań nad statynami[ | edytuj kod]
Pierwszą statyną wprowadzoną na rynek farmaceutyczny przez Merck & Co (Merck Sharp & Dohme, MSD poza USA i Kanadą) była w 1987 lowastatyna, sprzedawana pod nazwą Mevacor. W Daiichi Sankyo, w której laboratoriach została odkryta mewastatyna, do dalszych badań została wybrana kolejna jej pochodna – której ostateczna nazwa chemiczna została ustalona jako „prawastatyna” – wykazująca szczególnie dużą siłę działania oraz powinowactwo do tkanek. W 1988 została ona wprowadzona na rynek japoński jako Mevalotin, a w 1991 na rynek amerykański jako Pravachol i o 2 miesiące wyprzedziła simwastatynę (nazwa handlowa Zocor), tym samym stając się drugą statyną stosowaną w lecznictwie. Pierwszą całkowicie syntetyczną statyną opracowaną przez Novartis była fluwastatyna, wprowadzona do lecznictwa w 1993 pod nazwą Lescol. W 1996 została wprowadzone kolejna syntetyczna statyna firmy Pfizer – atorwastatyna – sprzedawana pod nazwą Lipitor. W 1997, pod nazwami Baycol i Lipobay, została wprowadzona przez Bayer AG ceriwastatyna – wycofana 8 sierpnia 2001 przez producenta (w uzgodnieniu z amerykańską Agencją Żywności i Leków) ze względu na wysokie ryzyko rabdomiolizy. W 2000 Novartis wprowadził fluwastatynę o przedłużonym działaniu pod nazwą Lescol XL. W 2003 została wprowadzona najpierw piwastatyna (przez Kowa Pharmaceuticals pod nazwą Livalo), a następnie rosuwastatyna (przez AstraZeneca jako Crestor).
Polskie badania nad lekami hamującymi syntezę cholesterolu[ | edytuj kod]
Na przełomie lat 50. i 60. XX wieku Janusz Supniewski prowadził badania nad selektywnym inhibitorem biosyntezy cholesterolu. W wyniku tych badań zsyntetyzował kwas 2-metylo-2-buteno-karboksylowy (MBCA), będący najprawdopodobniej antymetabolitem jednego z donorów grup prenylowych na szlaku syntezy cholesterolu poniżej HMG-CoA. Pomimo dowodów potwierdzających jego działanie przeciwmiażdżycowe oraz obniżające poziom cholesterolu, uzyskanych w wyniku badań na zwierzęcym gatunku modelowym, nie zdecydowano się na rozpoczęcie badań klinicznych ze względu na obawy przed zaburzeniem funkcjonowania komórek wskutek usunięcia cholesterolu z błon komórkowych. Po śmierci odkrywcy w 1964 prace zostały całkowicie zaniechane.
Kluczowe badania kliniczne[ | edytuj kod]
Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych udowodniono, iż statyny przyczyniają się do redukcji ryzyka wystąpienie incydentów sercowo-naczyniowych oraz związanej z nimi śmiertelności. Najistotniejszymi badaniami, które udowodniły skuteczność stosowania statyn w prewencji pierwotnej, były WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, HPS i JUPITER, a w prewencji wtórnej 4S, LIPID i CARE. Podstaw do stosowania terapii skojarzonej dostarczyły badania ACCORD LIPID i SHARP.
Podstrony: 1 [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8]