• Artykuły
  • Forum
  • Ciekawostki
  • Encyklopedia
  • Kinaza mTOR



    Podstrony: 1 [2] [3] [4]
    Przeczytaj także...
    Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) – polipeptyd wykazujący duże podobieństwo do insuliny. Wyróżnia się 2 czynniki - IGF-I i IGF-II.Czynniki wzrostowe – peptydy wydzielane przez niektóre typy komórek zwierzęcych, pobudzające inne komórki do podziału albo różnicowania.
    Diagram wstążkowy kompleksu FKBP12 (kolor niebieski) – sirolimus (różowy) oddziałującego z domeną wiążącą kinazy mTOR (czerwony)

    Kinaza mTOR, tzw. ssaczy cel rapamycyny (ang. mammalian target of rapamycin kinase; inne nazwy: FKBP12-rapamycin complex associated protein 1; FRAP1) – kinaza białkowa treoninowo-serynowa, której funkcją jest regulacja wzrostu, proliferacji i ruchu komórki, a także procesów translacji i transkrypcji.

    Choroba Lhermitte’a-Duclos (dysplastyczny zwojak móżdżku, ang. Lhermitte-Duclos disease, LDD, dysplastic gangliocytoma of the cerebellum, purkinjeoma) – rzadki, łagodny (I° według WHO), dysplastyczny guz móżdżku, niekiedy klasyfikowany jako hamartoma.Glejak wielopostaciowy (łac. glioblastoma multiforme, ang. glioblastoma multiforme, GBM) – pierwotny nowotwór złośliwy mózgu pochodzenia glejowego, należący do szeregu astrocytarnego, o nieznanej etiologii. Jest guzem o najwyższym stopniu złośliwości (IV° według WHO).

    Kinaza mTOR integruje także wiele szlaków sygnalizacyjnych komórki, w tym szlak insulinowy i czynników wzrostu, jak insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i 2, oraz szlak mitogenów. mTOR funkcjonuje również jako sensor komórkowego poziomu związków energetycznych, poziomu ATP i stanu redoks. Dysregulacja szlaku kinazy mTOR może być czynnikiem patogenezy różnych chorób człowieka, zwłaszcza nowotworów. Sirolimus (rapamycyna) jest otrzymanym z bakterii białkiem, które hamuje kinazę mTOR przez związanie się z wewnątrzkomórkowym receptorem FKBP12. Kompleks FKBP12-sirolimus wiąże się bezpośrednio do domeny wiążącej cząsteczki kinazy mTOR, zwanej domeną FRB (FKBP12-rapamycin binding) .

    Cytochrom c jest to hemoproteina pełniąca funkcję transportera elektronów w łańcuchu oddechowym pomiędzy kompleksem cytochromów bc1 a oksydazą cytochromową w mitochondriach. Rodzina cytochromów c jest jedną z najlepiej scharakteryzowanych rodzin białek.Aktyna – kurczliwe białko budujące filamenty cienkie miofibryli oraz mikrofilamenty. Wraz z miozyną tworzy aktomiozynę. Występuje w dwóch postaciach:

    Kinaza mTOR funkcjonuje jako katalityczna podjednostka w dwóch różnych kompleksach białkowych, mTORC1 i mTORC2.

    Inhibitory kinazy mTOR używane są w transplantologii jako leki immunosupresyjne, zapobiegające odrzuceniu przeszczepu. Prowadzone są również badania kliniczne nad ich wykorzystaniem w terapii nowotworów i stwardnienia guzowatego.

    mTORC1[ | edytuj kod]

    Schemat przedstawiający funkcję kompleksu mTORC1 w komórce. Objaśnienia skrótów: PI3K – kinaza fosfatydyloinozytolu; PDK1 – 3-fosfatydyloinozytydozależna kinaza białkowa 1; Akt – kinaza Akt; GAP – białko aktywujące GTPazę; AMPK – kinaza aktywowana przez AMP; PIP2 – 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu; PIP3 – 3,4,5-trifosforan fosfatydyloinozytolu; P oznacza przyłączaną przez kinazy resztę fosforanową

    Kompleks 1 kinazy mTOR (mTORC1) składa się z kinazy mTOR, białka raptor (ang. regulatory associated protein of mTOR), i białka mLST8/GβL (mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein). Kompleksowi temu przypisuje się funkcję komórkowego sensora związków energetycznych-ATP-stanu redoks i funkcję regulowania syntezy białek. Aktywność kompleksu mTORC1 jest regulowana przez insulinę, czynniki wzrostu, czynniki osoczowe, kwas fosfatydylowy, aminokwasy (zwłaszcza leucynę) i stres oksydacyjny.

    Science – recenzowane czasopismo naukowe wydawane przez American Association for the Advancement of Science. Ukazuje się jako tygodnik ilustrowany.Białko p53 – czynnik transkrypcyjny o własnościach supresora nowotworowego. Białko p53 jest zaangażowane w regulację wielu procesów komórkowych, a w szczególności aktywacji mechanizmów naprawy DNA lub indukcji apoptozy w odpowiedzi na uszkodzenia DNA.

    mTORC1 jest hamowany przez niski poziom związków energetycznych w komórce, niski poziom czynników wzrostu, niski potencjał redoks komórki, kofeinę, rapamycynę, kwas farnezylotiosalicylowy (FTS) i kurkuminę. Dwoma najlepiej scharakteryzowanymi substratami kompleksu mTORC1 są kinaza p70-S6 (S6K1) i białko wiążące eukariotyczny czynnik inicjacji translacji 4E (eIF4E binding protein 1, 4E-BP1).

    Kinazy białkowe – grupa kinaz, których substratami są białka. Enzymy te przeprowadzają reakcję fosforylacji cząsteczki specyficznego dla danej kinazy białka. Fosforylacja zwykle prowadzi do zmiany konformacji cząsteczki białka i, w konsekwencji, zmiany jego aktywności, zdolności do wiązania się z innymi białkami albo przemieszczenia cząsteczki w obrębie komórki. Do 30% białek podlega regulacji na tej drodze; większość szlaków metabolicznych komórki, zwłaszcza sygnalizacyjnych, angażuje enzymy z grupy kinaz białkowych. W ludzkim genomie zidentyfikowano kilkaset genów kodujących sekwencje aminokwasowe kinaz białkowych (około 2% wszystkich genow). Funkcja kinaz białkowych podlega wielostopniowej regulacji, również angażującej kinazy i fosfatazy białkowe; fosforylacja białka kinazy może zwiększać albo zmniejszać jej aktywność. Białka aktywatorowe lub inhibitorowe przez przyłączanie się do domen regulatorowych kinaz również wpływają na ich aktywność. Niektóre kinazy posiadają domenę regulatorową, którą same mogą fosforylować (autofosforylacja albo cis-fosforylacja).Kofeina (Coffeinum, znana również jako teina, gdy źródłem jest herbata, guaranina (z guarany), mateina (z yerba mate)) – organiczny związek chemiczny, alkaloid purynowy znajdujący się w surowcach roślinnych. Może również być otrzymywana syntetycznie. Została odkryta przez niemieckiego chemika Friedricha Ferdinanda Rungego w 1819 roku.

    mTORC1 fosforyluje S6K1 na przynajmniej dwóch resztach aminokwasowych, z których najbardziej kluczowa jest fosforylacja reszty treoninowej T389. Reakcja ta stymuluje następnie fosforylację białka S6K1 przez kinazę PDK1. Aktywowana kinaza S6K1 może wtedy stymulować inicjację syntezy białek przez fosforylację rybosomalnego białka S6 i innych białek biorących udział w translacji mRNA. S6K1 może też brać udział w pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego, fosforylując cząsteczkę kinazy mTOR w miejscach jej reszt treoninowej T2446 i serynowej S2448, znajdujących się w regulatorowej domenie kinazy mTOR; wydaje się, że fosforylacja ta zwiększa aktywność enzymu.

    Stwardnienie guzowate (choroba Bourneville’a-Pringle’a , łac. sclerosis tuberosa, morbus Bourneville-Pringle, epiloia, ang. tuberous sclerosis, tuberous sclerosis complex, TS, TSC) – rzadka, wielonarządowa choroba uwarunkowana genetycznie, należąca do grupy fakomatoz, powodująca zmiany w nerkach, sercu, gałkach ocznych, mózgu, płucach i skórze, często związana z niepełnosprawnością intelektualną i padaczką. Stwardnienie guzowate zostało opisane jako nowa jednostka chorobowa w 1880 roku przez Désiré’a-Magloire’a Bourneville’a. Przez ostatnie dwa dziesięciolecia dokonał się znaczny postęp w wiedzy o tej chorobie, związany z odkryciem jej genetycznego podłoża – mutacji w genach TSC1 i TSC2. Stwarza on nowe możliwości skutecznej terapii stwardnienia guzowatego.PMID (ang. PubMed Identifier, PubMed Unique Identifier) – unikatowy identyfikator przypisany do każdego artykułu naukowego bazy PubMed.

    mTORC1 fosforyluje przynajmniej cztery reszty aminokwasowe białka 4E-BP1 w hierarchicznym porządku. Niefosforylowane białko 4E-BP1 wiąże się silnie z czynnikiem inicjacji transkrypcji eIF4E, zapobiegając jego związaniu do kapu przy 5'-końcu mRNA i rekrutacji do rybosomalnego kompleksu inicjacyjnego. Wskutek fosforylacji przez mTORC1 4E-BP1 uwalnia białko eIF4E, które może wtedy pełnić swoje funkcje w komórce, co prowadzi do inicjacji translacji. Wydaje się, że aktywność mTORC1 jest regulowana przez dynamiczne interakcje między kinazą mTOR i białkiem raptor, w których pośredniczy białko GβL. Raptor i kinaza mTOR są związane silnym oddziaływaniem blisko N-końca i słabszym bliżej C-końca, w pobliżu domeny o aktywności enzymatycznej białka mTOR. Kiedy przekazany jest sygnał stymulujący kinazę mTOR, taki jak wysoki poziom ATP w komórce, wiązanie bliżej C-końca ulega osłabieniu i, prawdopodobnie, całkiem zanika, co uwalnia domenę o aktywności kinazy i pozwala białku mTOR na jego enzymatyczne działania. W przypadku negatywnego sygnału, takiego jak niski poziom składników odżywczych w komórce, wiązanie mTOR-raptor bliżej C-końca staje się silniejsze, wyłączając aktywność kinazową białka mTOR.

    Adenozyno-5′-trifosforan (adenozynotrójfosforan, ATP) – organiczny związek chemiczny, nukleotyd adeninowy zbudowany z grupy trójfosforanowej przyłączonej w pozycji 5′ cząsteczki adenozyny, tworząc bezwodnik kwasu fosforowego. Odgrywa on ważną rolę w biologii komórki jako wielofunkcyjny koenzym i molekularna jednostka w wewnątrzkomórkowym transporcie energii. Stanowi nośnik energii chemicznej, używanej w metabolizmie komórki. Powstaje jako magazyn energii w procesach fotosyntezy i oddychania komórkowego. Zużywają go liczne enzymy, a zgromadzona w nim energia służy do przeprowadzania różnorodnych procesów, jak biosyntezy, ruchu i podziału komórki. Tworzy się z adenozyno-5′-difosforanu, a przekazując swą energię dalej, powraca do formy ADP lub adenozyno-5′-monofosforanu (AMP). Cykl ten zachodzi bezustannie w organizmach żywych. Człowiek każdego dnia przekształca ilość ATP porównywalną z masą swego ciała.Immunohistochemia – jest to metoda wykrywania rozmaitych substancji antygenowych w skrawkach mikroskopowych, stosowana w histopatologii i histologii. Polega na zastosowaniu przeciwciała skierowanego przeciwko poszukiwanym składnikom preparatu a następnie systemu detekcji, tworzącego barwną, nierozpuszczalną substancję, widoczną w mikroskopie. Do związków chemicznych stosowanych do lokalizacji stosowanych w tej metodzie przeciwciał należą:

    mTORC2[ | edytuj kod]

    Kompleks mTORC2 składa się z kinazy mTOR, białka rictor (ang. rapamycin-insenstivie companion of mTOR), białka GβL, i białka związanego z aktywowaną stresem kinazą białkową ssaków 1 (mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1, mSIN1). Wykazano, że mTORC2 funkcjonuje jako istotny czynnik regulujący funkcje cytoszkieletu komórki, przez interakcje z białkami F-aktyną, paksyliną, RhoA, Rac1, Cdc42 i kinazą białkową Cα (PKCα). Wykazano także, że mTORC2 działa jak 'kinaza białkowa D' (PDK2), fosforylując resztę serynową S473 kinazy białkowej serynowo-treoninowej Akt/PKB. Reakcja ta stymuluje fosforylację Akt przez PDK1 na reszcie treoninowej T308 i prowadzi do pełnego uaktywnienia kinazy Akt.

    Fluorescencyjna hybrydyzacja In situ (FISH z ang. fluorescent in situ hybridization) jest techniką cytogenetyczną, służącą do wykrywania w badanym materiale genetycznym określonej sekwencji DNA za pomocą fluorescencyjnych sond DNA. W celu analizy badanego materiału konieczne jest użycie mikroskopii fluorescencyjnej.Caenorhabditis elegans (czyt. cenorabditis elegans) – wolno żyjący, niepasożytniczy nicień, o długości ok. 1 mm, bytujący w glebach klimatu umiarkowanego. Jego pożywienie stanowią mikroorganizmy, w tym bakterie używane w hodowli laboratoryjnej (np. Escherichia coli). Znany od XIX wieku, od połowy lat 60. XX wieku jest używany jako organizm modelowy we współczesnej genetyce i naukach biologicznych.

    mTORC2 jest najprawdopodobniej regulowany przez insulinę, czynniki wzrostu, czynniki osocza, i poziom związków odżywczych. Początkowo uważano, że aktywność kompleksu mTORC2 jest niewrażliwa na rapamycynę, ponieważ ekspozycja na duże stężenia rapamycyny nie wpływała na proces fosforylacji kinazy Akt. Jednakże dalsze badania wykazały, że przy przewlekłym działaniu rapamycyny co prawda nie wpływa ona na funkcjonowanie kompleksu mTORC2, ale wiąże się do wolnych cząsteczek kinazy mTOR, co uniemożliwia tworzenie się nowych kompleksów mTORC2. Wykazano też, że kurkumina może hamować zależną od mTORC2 fosforylację kinazy Akt w miejscu reszty serynowej S473, z następczym brakiem fosforylacji zależnej od PKD1 na reszcie treoniny T308.

    Insulina – anaboliczny hormon peptydowy o działaniu ogólnoustrojowym, odgrywający zasadniczą rolę przede wszystkim w metabolizmie węglowodanów, lecz także białek i tłuszczów. Nazwa insulina z łac. insula - wyspa, pochodzi od wysepek Langerhansa trzustki, gdzie insulina jest produkowana.Apoptoza (z gr. w tłumaczeniu dosłownym opadanie liści) – naturalny proces zaprogramowanej śmierci komórki w organizmie wielokomórkowym. Dzięki temu mechanizmowi z organizmu usuwane są zużyte lub uszkodzone komórki.


    Podstrony: 1 [2] [3] [4]




    Warto wiedzieć że... beta

    Kaspazy (ang. caspases, akronim od słów cysteine, aspartic, proteases) – enzymy z grupy proteaz cysteinowych, które po aktywacji przez sygnały apoptozy degradują białka komórkowe, przecinając wiązanie peptydowe za resztą asparaginianu. Kaspazy związane są także z funkcjonowaniem układu odpornościowego, gdzie umożliwiają potranslacyjną modyfikację cytokin oraz gdy kaskada kaspaz jest uruchamiana w reakcji cytotoksycznej.
    Mendelian Inheritance in Man (MIM), wersja elektroniczna Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)– baza danych o wszystkich opisanych chorobach uwarunkowanych genetycznie występujących u człowieka. Projekt ma na celu gromadzenie informacji o fenotypach chorobowych i gdy to możliwe, genach których mutacje są wiązane z wystąpieniem określonych schorzeń.
    Centromer (gr. kéntron) lub przewężenie pierwotne chromosomu. – Centromer dzieli chromosom na dwa ramiona. W zależności od położenia centromeru chromosomy dzieli się na kilka klas morfologicznych: metacentryczne, submetacentryczne, akrocentryczne i telocentryczne. Centromer zawiera sat DNA (satelitarne DNA), czyli zbitą część chromatyny (heterochromatynę) - tzw. milczące DNA. W czasie kariokinezy do centromerów w miejscu zwanym kinetochorem przyłączają się włókna wrzeciona kariokinetycznego i podczas odciągania chromosomów / chromatyd do przeciwległych biegunów komórki centromer przemieszcza się jako pierwszy. Oprócz przewężenia pierwotnego w niektórych chromosomach występuje także przewężenie wtórne, które odcina trabanta (satelitę). Przewężenie wtórne (NOR) jest organizatorem jąderka.
    Ewerolimus (RAD-001) – organiczny związek chemiczny, pochodna rapamycyny (sirolimusu) o podobnym działaniu, opierającym się na inhibicji kinazy mTOR. Ewerolimus znajduje zastosowanie w transplantologii jako lek immunosupresyjny stosowany w zapobieganiu odrzucania przeszczepu. Prowadzone są również badania nad zastosowaniem ewerolimusu w onkologii.
    Nowotwór (łac. neoplasma, skrót npl – z greckiego neoplasia) – grupa chorób, w których komórki organizmu dzielą się w sposób niekontrolowany przez organizm, a nowo powstałe komórki nowotworowe nie różnicują się w typowe komórki tkanki. Utrata kontroli nad podziałami jest związana z mutacjami genów kodujących białka uczestniczące w cyklu komórkowym: protoonkogenów i antyonkogenów. Mutacje te powodują, że komórka wcale lub niewłaściwie reaguje na sygnały z organizmu. Powstanie nowotworu złośliwego wymaga kilku mutacji, stąd długi, ale najczęściej bezobjawowy okres rozwoju choroby. U osób z rodzinną skłonnością do nowotworów część tych mutacji jest dziedziczona.
    Leki immunosupresyjne, immunosupresory, immunosupresanty – leki które hamują lub zapobiegają aktywności układu immunologicznego.
    Saccharomyces cerevisiae – gatunek drożdży, którego poszczególne szczepy (drożdże piekarniane, drożdże górnej fermentacji, drożdże winiarskie, gorzelnicze) znajdują zastosowanie w różnych dziedzinach spożywczych i posiadają ogromne znaczenie dla człowieka, który wykorzystywał je już w starożytności w piekarnictwie, browarnictwie czy później w gorzelnictwie.

    Reklama

    Czas generowania strony: 0.049 sek.